mRNAがんワクチンの市場投入における最大の障壁

がんワクチン分野は先月、大きく前進した。Merck & Co.とModernaによる個別化メラノーマワクチンが、第3相臨床試験で大きな成果を上げたためだ。Modernaの株価は急騰し、試験の主任研究者はこの結果を「画期的な」瞬間と称賛した。 両社が発表したのはトップライン結果のみで、詳細なデータは今後開催される医学会議で発表する予定だ。ただし、個別化がんワクチンを大規模に提供するには、良好な臨床結果だけでは不十分だ。医薬品製造も適応する必要がある。 「課題は、これはn-of-1の生産であり、従来の製造を完全に逆転させるようなものだという点にあります」と、mRNAおよびワクチン市場に供給する合成DNAメーカー4basebioのCEOであり、Alliance for mRNA Medicines’ European Committeeの共同議長でもあるAmy Walkerは述べた。「そこが、分野全体として私たちが直面する課題だと思います。規模を拡大するのか、それとも生産ラインを増やしていくのか、ということです」 疾患を予防する従来のワクチンとは異なり、個別化ネオアンチゲンがんワクチンは、患者ごとに固有の特徴である「ネオアンチゲン」を持つ腫瘍細胞を免疫系が認識して攻撃するよう教える、特注の治療法だ。つまり、ワクチンは一人ひとりに合わせて作られる。 そのため、これらのワクチンを製造する作業は複雑で時間がかかる。まず研究者は腫瘍を生検し、ネオアンチゲンを生み出す変異を特定するため、健康な血液細胞とともに腫瘍の塩基配列を解析しなければならない。次に、標的とするネオアンチゲンを選び、それらをコードする合成mRNAを作製する。（Merck & Co.とModernaのがんワクチンは最大34種類のネオアンチゲンをコードする。）最後に、合成mRNAを患者に注射する。mRNAは細胞に選択されたネオアンチゲンを産生させ、がん細胞に対する特異的なT細胞応答を生じさせる。 商業規模では、このプロセスに高度なコンピューター計算ツールと、1つの大規模バッチではなく数万の個別バッチを製造するための巨大な「スケールアウト」型の仕組みが必要になる。また、患者が正しい治療を受けることを確実にするため、厳格な識別情報の追跡も必要になり、各バッチには専門的な精製も求められる。 個別化生産の問題 有望な科学的成果があるにもかかわらず、個別化がんワクチンを商業化するには、業界は製造を合理化する必要があるとWalkerは述べた。 Modernaによると、同社はすでに、同社のワクチンであるintismeran autogeneの患者別バッチを並行して製造する自動化された製造プロセスを実用化しており、通常の製造リードタイムは数週間だという。マサチューセッツ州Marlboroughにある専用施設は2025年9月に臨床用バッチの供給を開始し、商業発売の可能性に備えている。 「これは、CDMO［医薬品開発・製造受託機関］が協働する製造パートナーに対する警鐘となり、こうした特注製造を可能にするために、どのように業務を変えるべきかを真剣に考えさせることになるでしょう」とWalkerは述べた。「それを実現するために、業界全体で取り組むことを期待しています」 さらに、すべてを迅速に進める必要がある。Walkerによると、患者は「非常に重症」であるため、業界内の「共通の目標」は、生検から投与までを6～8週間で完了することだという。 コストも重要だ。 「これらの治療法では価格設定が本当に重要です。アクセスを妨げるほど費用が高くならないよう、最初から適切に設定したいと強く考えています」とWalkerは述べた。 前立腺がん向けの自家細胞免疫療法であるProvengeは、異なる個別化治療モデルを採用しているものの、注意すべき前例となっている。Dendreonは2010年にFDAの承認を得た際、この薬に大ヒット製品としての期待をかけていたが、製造とコストの課題が商業面での苦戦につながった。Provengeの製造コストは当初、販売価格の77％近くに達し、治療は93,000ドルの表示価格で発売された。Dendreonは5年も経たないうちに破産を申請した。 Provengeは現在も市場に残っており、FDAが承認した唯一の個別化がんワクチンだが、商業的な期待に応えることはできず、その後Dendreonは何度も所有者が変わった。 熱い腫瘍、冷たい現実 Merck & Co.とModernaが第3相試験の成功を報告してから9日後、BioNTechとGenentechは、個別化大腸がんワクチンの第2相試験を中止した。独立したモニタリング委員会は、治療群間の全生存期間に数値上の不均衡を確認し、試験を継続しても有効性の結果が変わる可能性は低いと結論づけた。一方、BioNTechによると、ワクチンに関連する新たな安全性シグナルは確認されなかった。 この中止は、個別化がんワクチンが直面する別の課題を示している。 第一に、intismeran autogeneと免疫療法Keytrudaを組み合わせたMerck & Co.とModernaの試験とは異なり、中止されたBioNTechとGenentechの試験では、候補薬であるautogene cevumeranを単剤療法として試験した。個別化がんワクチンの分野では、単剤療法はこれまで、より困難なものとなってきた。 この後退にもかかわらず、BioNTechとGenentechは、膵がんを対象に、チェックポイント阻害および化学療法と組み合わせたautogene cevumeranの研究を引き続き行っていると、両社は述べた。 第二に、Merck & Co.とModernaは、免疫学的に「熱い」腫瘍タイプとみなされている、切除済みメラノーマの患者を対象にintismeran autogeneを試験した。これに対してBioNTechとGenentechは、一般に免疫学的に「冷たく」、免疫療法で治療するのがより難しいと考えられている大腸がんを対象にautogene cevumeranを評価した。 「熱い腫瘍は腫瘍変異負荷が高く、そのため個別化がんワクチンのような治療に理想的に適しています」とWalkerは述べた。一方、冷たい腫瘍は「腫瘍に固有で明確なネオアンチゲンをそれほど多く発現しないため、標的にすることがはるかに難しくなります」 開発と商業化における課題は大きいものの、Walkerは、それらが克服不可能だとは考えていない。 「私たちは全体として、これらの障壁を克服できると思います。より免疫原性の高い新しい抗原を特定できるようになり、それによって治療がより成功するようになるでしょう」と彼女は述べた。 また、非常に多くの固有の腫瘍生検から「膨大なデータ」を生み出すことで、最終的には既製型がんワクチンに使える共通の標的を特定する助けになることも期待している。 「例えば、これらすべての腫瘍で一貫して高頻度に見られる変異があると分かったなら、いずれ既製型ワクチンや免疫療法を探さない理由があるでしょうか」と彼女は述べた。「それは本当に期待できることだと思います」