Sensible、mRNA生産を細胞に戻す

世界中のワクチンに使われるmRNAの大半は、試験管の中で生まれた。標準的な方法であるin vitro transcription（in vitro転写）では、バクテリオファージから借用した酵素であるT7 RNA polymeraseを使い、DNAテンプレートからRNAをコピーする。この方法は高速で十分に理解されており、その基本的な化学反応は1980年代半ばまでさかのぼる。オックスフォードを拠点とするSensible Biotechnologiesは、次世代のmRNA医薬品にはまったく異なる方法が必要になると考えており、それを実証するために4,700万ドルを調達した。 今回の資金調達は、Oxford Science Enterprisesが主導するSeries Aと、Government of SlovakiaおよびEuropean Unionからの最大2,000万ドルの非希薄化資金を組み合わせたものだ。新規投資家としてOTB VenturesとIn-Q-Telが加わり、Recode Ventures、Y Combinator、BlueYard Capital、さらにBioNTech共同創業者Christoph Huberのファミリーオフィスと、元Eli Lilly CMOのTim Garnettを含む既存投資家も参加した。この資金によって、AIを活用した配列設計と、細胞自身にmRNAを製造させる改変生細胞を組み合わせたSensibleのVECTORプラットフォームを拡大する。 Longevity.Technology：臨床資産を持たない製造プラットフォームは、明らかなlongevity関連の話題とは言いにくい。それをlongevityの話にするのは、Sensibleの発表にある「これまでコストによって制限されてきた、高用量または反復投与を必要とする」治療についての一文だ［1］。これは、老化研究がいつかmRNAに実現してほしいと期待していることの大半に当てはまる。タンパク質補充、リプログラミング因子の一過性送達、in vivo CAR-T（最後のものについては、老化細胞を標的としてマウスで研究されている）は、ワクチンの1回の接種コースではなく、数か月から数年にわたる反復投与をいずれも意味する。現時点では、2つの要因がこのモデルの障害となっている。1つは1回当たりの投与費用であり、もう1つは免疫系だ。免疫系は、二本鎖RNAなどの不純物にさらされるたびに、それを許容しなくなる。Sensibleがこの両方を減らせれば、その恩恵を受けるのは同社のパイプラインだけではない。ただし、注意すべき点も大きい。裏付けとなるデータはin vitroの免疫細胞アッセイによるもので、同社の査読済み論文が扱っているのは今回の資金調達の中心である線状mRNAではなく環状RNAであり、臨床グレードの生産はなお目標段階にある。それでも、実際に製造される医薬品とは、かなりの部分、手頃な価格で製造できる医薬品であることを忘れてはならない。 合成ではなく製造 Sensibleが取り組む問題は、経済的な問題であると同時に化学的な問題でもある。in vitro transcriptionでは少量の二本鎖RNAが生じる。体はこれをウイルス感染の兆候として読み取るため、この分野では、反応を弱める修飾ヌクレオシドに置き換えるという対応が取られてきた。この業績によってKatalin KarikóとDrew Weissmanはノーベル賞を受賞した。この方法はワクチンでは十分に機能する。反復的な治療投与は、より厳しい試験となる。 Sensibleの代替策は、改変した真核細胞にmRNAを転写させ、その過程で細胞自身の自然な修飾を加え、PromPT技術を使って生成物を回収することだ。PromPTは、精製されるまで細胞内でmRNAを保護する。Sensibleによると、外部評価では、ヒト免疫細胞アッセイにおいて検出可能なdsRNAはなく、合成mRNAと比べてサイトカイン活性化が低く、タンパク質発現が高かった［1］。 「この分野は、40年以上前に開発された合成製造技術に今も大きく依存しています」と、Sensibleの共同創業者兼CEOであるMiroslav Gasparekは述べた。「私たちは、従来の生産に伴うコストとサプライチェーンの制約を減らしながら、生細胞を使って自然に修飾されたmRNAを生産するという、根本的に異なるアプローチを取っています［1］」 サプライチェーンと国家的関心 細胞には、in vitro transcriptionの製造ラインよりも専門的な原材料が少なくて済むため、これは貸借対照表を超えた意味を持つ。米国の情報機関と関係するベンチャー部門In-Q-Telが参加していることは、一部の投資家が、強靭なmRNA製造を商業上の問題であると同時に戦略的な問題として捉えていることを示唆する。スロバキア政府も同意しているようだ。保健相Kamil Šaškoは、同社への公的支援を「欧州が本当に必要としている投資」と表現した［1］。 株主一覧にある名前の1つには、もう一度目を向ける価値がある。Huberは、Sensibleが置き換えようとしているまさにその合成プロセスを使ってBioNTechの構築に貢献した。 アッセイから工場へ SensibleはすでにSartoriusと提携し、臨床グレードの製造に向けてプラットフォームを拡大している。Oxford Science Enterprisesのパートナーであり、RecodeのVishal Gulatiとともに取締役に加わるJoel Schoppigは、この投資をその移行に向けたものと位置づけた。「mRNAの作り方は、その挙動を左右する可能性があります。そのため、治療法の開発を始めた当初から製造が重要なのです」と同氏は述べた［1］。 Gulatiはさらに踏み込み、次のフロンティアとしてin vivo CAR-T、遺伝子編集、がん免疫療法を挙げた。この3つはいずれも、大量のmRNAを必要とする。バイオリアクターから得るのか、試験管から得るのかはプロセスエンジニアのための問いに聞こえるが、それは、こうした治療法のうちどれが患者に届くのかを決める可能性もある。